Existen varias teorías sobre la fundación del municipio. Algunos historiadores sostienen que el primer poblado de San Germán fue fundado en 1506 por Juan Ponce de León en la desembocadura del río Guaurabo (actual río Añasco). El poblado había sido bautizado con el nombre de Higüey, el mismo nombre de la provincia que antes había gobernado Ponce de León en Santo Domingo. Posteriormente, en el 1507, Diego Colón, quien ostentaba el cargo de gobernador de las Indias en ese momento, ordenó que se nombrara el lugar, San Germán. Con esto honraba a la Reina Germana de Foix, segunda esposa del Rey Fernando el Católico.
Otra teoría sobre la fundación del pueblo es la que le atribuye a Cristóbal de Sotomayor la creación del primer poblado en 1510, en un lugar cercano al yucayeque o aldea del cacique Agüeybaná o Guaybaná. Sotomayor, le llamó Villa de Tavara a este asentamiento, en honor a su madre, Beatriz de Tavara, Condesa de Camiña. Sin embargo, los inconvenientes de habitar un terreno cenagoso, provocaron el traslado del poblado a la costa, por el área de Aguada y Añasco, donde fue rebautizado como la Villa de Sotomayor.
Durante el levantamiento indígena de 1511, liderado por los caciques Agüeybaná y Guarionex, la villa quedó destruida. En 1512, el rey Fernando ordenó la reconstrucción de la misma. Se seleccionó la desembocadura del río Guaorabo, en el actual Añasco. Dos años más tarde, en el 1514, el primer deslinde o división de la Isla en dos partidos se realizó. El territorio de esta quedó dividido por una línea imaginaria. El territorio del oeste, se denominó Partido de San Germán o Nueva Salamanca y el del este, Partido de Puerto Rico.
Durante las décadas de 1520 a 1560, los ataques y saqueos tanto de corsarios franceses como de caribes afectaron el desarrollo del pueblo y provocó la disgregación del mismo. En 1543, debido a la falta de fortificaciones el pueblo se quedó prácticamente despoblado ya que la mayor parte de los vecinos se trasladaron a las Lomas de Santa Marta y otros a la zona interior del área. Sin embargo, a consecuencia de otro ataque de corsarios franceses en 1554, un grupo de vecinos se mudó al puerto de Guayanilla, fundando la Villa de Santa María de Guadianilla. No obstante, estos regresaron a las Lomas de Santa Marta en 1565 debido a una plaga de mosquitos y a los constantes ataques de los caribes.
Para el 1570, el rey Felipe II aprobó el traslado oficial de San Germán a las Lomas de Santa Marta, el cual se hizo efectivo en 1573. Aunque el gobernador de la Isla en aquel momento, Francisco Solís, prefería el nombre de Nueva Salamanca para el pueblo, debido a que era natural de Salamanca, la idea no prosperó. Los vecinos insistieron en llamar el pueblo como se conoce hoy día, San Germán.
En el 1606, el sacerdote Antonio Mejías fundó el Convento de Santo Domingo de Porta Coeli (Puerta del Cielo). Para su construcción los vecinos contribuyeron con 210 reses y 1,150 reales. Originalmente, tres frailes dominicos ocuparon el convento y se comprometieron a ofrecer 52 misas anuales y enseñar a los jóvenes del pueblo primeras letras, latinidad y filosofía. La primera estructura de la iglesia fue decayendo debido al paso del tiempo y a los desastres naturales, por lo que entre 1690 y 1710 se edificó en ladrillo y mampostería un convento y una capilla en el mismo lugar.
Fray Iñigo Abbad y Lasierra en su Historia geográfica, civil y natural de la isla de San Juan Bautista de Puerto-Rico (1782) describe el San Germán del siglo XVIII. Había 411 casas en el casco urbano y 1,166 vecinos (7,958 almas) esparcidos por todo el territorio; el principal cultivo era el café, pero también se cosechaba: caña de azúcar, algodón, tabaco y legumbres y se criaba ganado.
A través del siglo XIX, particularmente durante la segunda mitad, San Germán experimentó un marcado desarrollo social, político y económico. La población aumentó a 32,424 habitantes y se realizaron mejoras a algunas estructuras, como a la Iglesia San Germán de Auxerre y la alcaldía, las cuales fueron remodeladas en 1842.
El 15 de junio de 1877 el rey Alfonso XII otorgó a San Germán el título de ciudad. Para el 1878, la economía se basaba principalmente de la siembra de caña de azúcar y, en menor escala, de café. Había dos escuelas en funcionamiento y doce estaban en proceso de construcción En 1880 se construyó el Círculo de Recreo, una institución cívica, cultural y social y la Caja de Ahorros de San Germán, una de las primeras tres sociedades de ahorro de la Isla.
A principios del siglo XX, se llevan a cabo mejoras a la infraestructura del pueblo. Se construyó una estación para el tren de circunvalación. Más tarde, en el 1912, se fundó el Instituto Politécnico de Puerto Rico, que en 1956 se convertiría en la Universidad Interamericana. San Germán sufrió en el 1918 los efectos del terremoto que afectó el área occidental de la Isla. La iglesia San Germán de Auxerre sufrió daños, por lo que los vecinos realizaron contribuciones para llevar a cabo la restauración de la misma.
