«El cacique Mabodomaca tenía su poblado en el Guajataca, cerca donde se localizó San Antonio de la Tuna. En el alzamiento de 1511, este cacique, en unión a Guaybaná, Guarionex y Urayoán, acamparon con seiscientos indios entre Quebradillas e Isabela. Combatieron a las fuerzas españolas del Capitán Don Diego Salazar, quien los derrotó matándole ciento cincuenta indios.
Isabela tiene su origen en el poblado de San Antonio de la Tuna, que fuera fundado por el gobernador Mendizabal al lado izquierdo del río Guajataca, alrededor del año 1725. Para los años 1776 y 1777 es mencionado en los apuntes históricos de Fray Iñigo Abad y luego citado en la leyenda «Guabacho» por el Dr. Cayetano Coll y Toste. Se consideraba ubicado en una de las mejores áreas, zona alta, de vientos recios y a la orilla del río Guajataca. Esta era una ubicación indígena utilizada por nuestros indios.»
-Arturo Riollano Girald
Alrededor del año 1725, el gobernador José Antonio de Mendizábal y Azares autorizó la organización de un poblado en el hato. Se estima que para dicha encomienda, el lugar ya contaba con una ermita en honor a San Antonio y una pequeña aldea en sus alrededores. Para fines del siglo XVIII y según Fray Iñigo Abbad y Lasierra, el pueblo ya contaba con una iglesia, más de 60 viviendas y cerca de 1,200 habitantes en todo el territorio. Su economía dependía principalmente de la ganadería.
Pero alrededor de 1818, los vecinos del lugar otorgaron poder a Pablo Corchado para que solicitara del gobernador Salvador Meléndez, autorización para trasladar la población a una nueva sede más cercana a la costa del mar y que llevaría el nombre de Isabela, en honor a la Reina Isabel de Castilla. Meléndez aprobó la solicitud y el nuevo pueblo se fundó el 21 de mayo de 1819. En el nuevo lugar se fomentó el cultivo de la caña de azúcar, café, tabaco y frutos menores.
